Michelle C. Mendoza, Ph.D. - US grants

PROJECT ABSTRACT  Cancer  invasion  causes  debilitating  tissue  and  organ  destruction  and  leads  to  deadly  metastatic  disease.   As  such,  understanding,  preventing,  and  treating  the  aberrant  motility  of  cancer  cells  is  a  high  priority  cancer  research challenge.  Our laboratory recently discovered that ERK and its effector p90RSK promote cell motility.   These  kinases  are  activated  by  common  oncogenic  mutations  in  receptor  tyrosine  kinases,  RAS,  and  RAF.   Interestingly,  our  work  and  that  of  others  suggests  that  the  p90RSK  protein  family  members  (RSK  1-­4)  are  not  equivalent  in  their  activity  on  specific  substrates  and  ability  to  promote  invasion.   Indeed,  the  RSKs  have been found to either promote or inhibit cell motility, depending on specific cancer types.  A major rationale  for  this  proposal  is  that  the  RAS®?RAF  pathway  is  currently  being  targeted  therapeutically  and  clear  understanding of the role of each RSK family member in tumor cell motility would lead to improved therapeutic  design and patient selection in clinical trials.  The immediate goal of this application is to determine the role of  each  RSK  homolog  in  lung  cancer  invasion  and  to  identify  the  substrates  involved  in  any  functional  specificity.   We  will  integrate  the  analysis  of  human  cell  lines  and  murine  tumor  invasion  models  to:  1)  determine  which  RSKs  regulate  non-­small  cell  lung  cancer  invasion  and  2)  determine  the  mechanisms  by  which relevant RSK homolog contributes lung cancer invasion.  This work will pave the way for future efforts to  specifically target and inhibit RAS pathway components that promote tumor invasion.